Vývoj novýchléků na cukrovku – Biologická léčba

Autor: Denisa Vinklárková 17. 05. 2019 DIAtéma

Naděje, že se léčba cukrovky velmi změní, jsou vysoké. Je možné, že se podaří rozvoj cukrovky 1. i 2. typu zastavit a v horizontu několika desítek let se nové případy cukrovky již nebudou objevovat, případně budou objevovat a hned vymizí. To vše by mohla dokázat slibně se rozvíjející biologická léčba.

Biologická neboli cílená léčba se snaží léčit nemocné zásahem do jejich vlastních obranných, metabolických a imunitních mechanismů. Používají se při ní tzv. monoklonální protilátky. Běžně se dnes biologická léčba používá v onkologii, revmatologii, dermatologii, oftalmologii a v gastroenterologii. Injekce se podávají obvykle v delších intervalech a vedly k tomu, že např. nádorová či revmatická onemocnění jsou dnes již vyléčitelná. Úspěšná je tato léčba i při autoimunitních onemocněních, jako je například roztroušená skleróza nebo revmatismus.

Co jsou monoklonální protilátky?

Jsou produktem genetického inženýrství. Představují umělé spojení nesmrtelné nádorové buňky a jednoho klonu B lymfocytu, tedy buňky imunitního systému, která dokáže produkovat specifické protilátky. Působí proti jedinému, zcela konkrétnímu antigenu, proti kterému jsou namířeny. V léčbě se dají využít například pro likvidaci nebo biokování určité skupiny buněk v organismu. Hojně se používají v transplantační medicíně, v onkologii nebo v léčbě autoimunitních chorob. Za objev monoklonálních protilátek dostali Caesar Milstein a George F. Köhler v roce 1984 Nobelovu cenu.

Léčba diabetu ve fázi experimentů

V diabetologii se běžně používá biologická léčba v terapii diabetického očního onemocnění – makulárního edému a začíná se používat také v léčbě diabetické dyslipidemie (zvýšení krevních tuků). Je zajímavé, že biologická léčba, která se používá v dermatologii a revmatologii, je současně mírnou prevencí vzniku diabetu 2. typu. U takto léčených pacientů se totiž diabetes 2. typu vyskytuje méně často než v kontrolní skupině.

Ve Spojených státech lékový úřad zaregistroval již asi 40 protilátek pro léčbu asi 20 nemocí. Diabetes 1. typu ani 2. typu však mezi nimi nejsou. Pokusy léčit diabetes 1. i 2. typu protilátkami jsou tedy zatím zcela experimentální, přestože trvají nejméně 15 let. Nadějné přitom byly výsledky práce publikované již před 10 lety v odborném časopise New England Journal of Medicine.

Za pomoci protilátky proti receptoru interleukinu-1 se podařilo navodit vymizení diabetu 2. typu. Do klinického využití tohoto objevu je však zatím ještě daleko. Další studie nebyly přesvědčivé, i když od té doby uplynulo již 10 let.

Nadějné typy protilátek

Teplizumab (Anti-CD3 mAb) Pokusy léčit biologickou léčbou diabetes 1. typu byly daleko rozsáhlejší než u diabetu 2. typu, ale zatím víceméně selhaly. Velká studie Protege, která proběhla i v rámci České republiky, skončila po roce s neuspokojivým výsledkem. Procento remisí, tedy vymizení příznaků diabetu, bylo stejné jak po podání placeba (neúčinné látky), tak po podání protilátky anti-CD3 teplizumabu. Právě zmíněné anti-CD3 monoklonální protilátky se přitom zdají být nejperspektivnější a existují ve více typech. Nadějné jsou například pokusy s podáváním teplizumabu v jiných léčebných schématech, při nichž se podařilo odstranit příznaky nemoci u čerstvě diagnostikovaných diabetiků 1. typu.

Otelixizumab (Anti-CD3 mAb) V další studii s jinou anti-CD3 protilátkou, otelixizumabem, se podařilo u nově diagnostikovaných pacientů s diabetem 1. typu docílit vyšší produkce C-peptidu a tím i snížení dávek inzulinu. Další sledování pacientů ukázalo, že vyšší produkce C-peptidu se daří udržet i po 2 letech od terapie. (C-peptid je spojovací bílkovina v molekule proinzulinu. Při přeměně proinzulinu na inzulin se C-peptid odštěpí.) Pokusy s protilátkou otelixizumab se zatím zdají velmi nadějné. Působí tak, že blokuje efektorové T-lymfocyty, které se podílejí na destrukci buněk slinivky břišní.

Rituximab (Anti-CD20 mAb) Experimentálně je podávána i další protilátka, anti-CD20 – rituximab. Jeho účinnost byla prokázána u dalších autoimunitních onemocnění, jako je systémový lupus a revmatoidní artritida. Po prvním roce sledování byla hladina C-peptidu, tedy vlastní produkce inzulinu, jednoznačně vyšší ve skupině pacientů, kteří se léčili s pomocí rituximabu.

Etanercept Úspěšné jsou i studie s protilátkou proti tumor necrosis faktoru – etanerceptu. Tumor necrosis faktor působí prozánětlivě a podávání protilátek proti němu se dnes léčebně využívá např. v revmatologii.

Abatacept V roce 2011 byly publikovány výsledky studie s další monoklonální protilátkou, abata- ceptem. Abatacept je protilátka, která zabraňuje plné aktivaci T-lymfocytů – bílých krvinek, které chybně ničí beta buňky ve slinivce břišní produkující inzulin.

Biologická léčba obezity

Velkou naději přinášejí i experimenty s biologickou léčbou v obezitologii. Zde hraje důležitou roli hormon FGF21 (fibroblastový růstový faktor 21), který se uvolňuje v závislosti na množství sacharidů v těle, reguluje chuť k jídlu a tím i příjem cukru. Injekce FGF21 podaná obézním myším dokázala stimulovat vychytávání glukózy v tukových buňkách a zvýšit citlivost na inzulin v tukové tkáni. U myší s diabetem vedly injekce FGF21 ke snížení glykemie a hladin triglyceridů. U zvířat se tedy prokázalo, že prostřednictvím FGF21 je možné zvýšit oxidační metabolismus v hnědé tukové tkáni, ale také energetický výdej, celkové zužitkování tuku v těle i vylučování lipidů z těla ven. Mnoho firem se pokoušelo vyrobit FGF21 jako lék, ale biologický poločas (doba, za kterou se množství látky v organismu sníží na polovinu) byl tak krátký (několikahodinový), že tato léčba se ukázala v praxi jako nepoužitelná.
Zkoušejí se proto protilátky proti FGFR1 (receptoru pro firoblastový růstový faktor), které napodobují metabolický efekt FGF21. Jednou z firem, která se o to pokouší, je společnost Roche. Injekce R1MAb podaná myším s obezitou a diabetem vyvolala pokles glykemie trvající 30 dní a současně 10% váhový úbytek. Navíc se u testovaných myší zvýšila citlivost na inzulin, snížila hladina lipidů a vylepšila stetatóza (ztučnění) jater. Došlo také k aktivaci mnoha genů účastnících se energetického výdeje a také enzymu proteinová kináza právě v bílé a hnědé tukové tkáni. (Aktivovaná proteinová kináza dokáže na metabolismus účinkovat podobně jako tělesné cvičení a pomáhá svalům přeměňovat glukózu na energii.) Když byla stejná látka, R1MAb, podaná myším s diabetem, došlo u nich k poklesu hmotnosti a k normalizaci glykemií.

Jak zablokovat rozvoj diabetu?

Novou léčebnou možnost přináší také tzv. aptamery, jednořetězcové RNA či DNA molekuly známé jako ligandy s principem SELEX (systematic evolution of ligands by exponential enrichment). Jsou stabilní, levné a selektivní a představují budoucnost biologické léčby – jsou schopny dlouhodobě blokovat peptid – protilátku či receptor. Aptamer proti cévnímu růstovému faktoru 165 je prvním registrovaným aptamerem schváleným v USA. Tímto mechanismem lze pravděpodobně blokovat i protilátky podílející se na rozvoji diabetu.

Výše uvedené skutečnosti ukazují, že biologická léčba je pravděpodobně nejperspektivnější oblastí farmakoterapie diabetu a že tak, jak se změnila v posledních letech revmatologie, gastroenterologie či onkologie, se může v následujících letech změnit i diabetologie.

Kdybychom měli kukátko do budoucnosti, byli bychom nejspíš překvapeni, jak se budou diabetici léčit za 10 či 20 let. Výzkum prochází prudkým rozvojem – třeba před 20 lety, v roce 1997, ještě nikdo netušil, jak rozsáhlé změny v běžné léčbě diabetu 2. typu do roku 2017 nastanou a jaké inzuliny si budou pacien-
ti v roce 2017 aplikovat. Je také možné že obor diabetologie už nebude vůbec potřeba.

Prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., převzato z časopisu DIAstyl 3/2017