Vývoj nových léků na cukrovku: pohled do budoucnosti

Autor: Hana Šrajerová 27. 03. 2019 DIAtéma

Léčba diabetu prochází velmi rychlým vývojem. Výzkum nových léků je rozsáhlý a brzy se do praxe dostanou další antidiabetika. Pojďme si blíže představit jednotlivé skupiny léků na cukrovku a jejich očekávaný vývoj.

Kolik je dnes skupin antidiabetik?

Dnes se používá na léčbu cukrovky devět skupin antidiabetik:

INZULIN – „umělý“ inzulin se vyrábí za pomoci metod genového inženýrství a bakterií či kvasinek. Do jejich DNA je vpraven gen pro tvorbu inzulinu totožného s lidským. Úpravou struktury syntetického produktu vznikají takzvaná inzulinová analoga. Inzulin snižuje množství glukózy(krevního cukru) v krvi.

BIGUANIDY – zvyšují citlivost k inzulinu, tlumí produkci glukózy v játrech, snižují glykemii.
Základní lék na diabetes 2. typu. Příkladem je dnes nejběžnější antidiabetikum – metformin.

DERIVÁTY sulfonylurey – zvyšují tvorbu inzulinu, zlepšují jeho účinnost v organismu.
Jsou riziková z hlediska možného navození hypoglykemie a způsobují nárůst tělesné hmotnosti. Příkladem je glipizid nebo glimepirid.

GLINIDY – stimulují slinivku břišní k vyšší produkci inzulinu.
Působí rychle a krátce, hypoglykémii způsobují vzácně. Příkladem je repaglinid a nateglinid.

BLOKÁTORY STŘEVNÍCH DISACHARIDÁZ – omezují a zpomalují vstřebávání sacharidů v tenkém střevě. Nežádoucími účinky jsou meteorismus a průjem. Základní používanou látkou této skupiny je akarbóza.

INZULINOVÉ SENZITIZÉRY – (Thiazolidindiony – glitazony) zvyšují citlivost buněk k inzulinu, snižují krevní tlak, zvyšují HDL (dobrý) cholesterol. Nevyvolávají hypoglykemii.

GLIFLOZINY – pomáhají vylučovat nadbytečnou glukózu močí, snižují glykemii. Příkladem jsou dapagliflozin a empagliflozin.

GLIPTINY – (Inhibitory DPP4) brání odbourávání přirozeného hormonu inkretinu, který má antidiabetické účinky. Zpomalují vyprazdňování žaludku, zmenšují chuť k jídlu, zlepšují funkci výstelky cév. Nevyvolávají pokles glykemie.

INKRETINOVÁ ANALOGA – napodobují účinek hormonu inkretinu, který je vylučován ve střevě v reakci na příjem potravy. Stimuluje produkci inzulinu a tlumí tvorbu glukagonu, zpomaluje trávení a snižuje chuť k jídlu. Hypoglykemie je nepravděpodobná. Mezi inkretiny patří glukagonlike peptid-1 (GLP1).

Těmto lékům říkáme souhrnně antidiabetika, protože snižují glykemii. Diabetik užívá však obvykle mnoho dalších léků např. na krevní tlak, na obezitu nebo na krevní tuky.
Ve Spojených státech existuje ještě o 3 skupiny antidiabetik více a není jasné, proč nejsou podávány v Evropě. I na obezitu existuje ve Spojených státech o dva léky více než u nás. Diabetik 2. typu může být tedy v Evropě léčen léky ze 7 skupin antidiabetik, ale diabetik 1. typu má k dispozici pouze inzulin.
Snaha o povolení některých dalších antidiabetik pro pacienty s cukrovkou 1. typu trvá již mnoho let.

Vývoj zcela nových skupin léků

GLIFAMY

Jednou z nejnadějnějších skupin léků jsou stále glifamy, které účinkují přes receptor volných mastných kyselin GPR40. Zlepšují nepřímo zejména vyplavování inzulinu. Jak je ale obvyklé, nemusí být vývoj vždy zdárně ukončen, a i nadějné léky se nemusí dostat do praxe. To je i osud fasiglifamu, jedné z prvních látek z této skupiny, jehož vývoj byl zatím ukončen.

GLITAZARY

Glitazary byly navrženy při vývoji inzulinových senzitizérů (skupiny látek zvyšujících citlivost na inzulin) – glitazonů, navíc ale měly přidaný účinek fibrátů (léků, které slouží ke snižování vysoké hladiny tuků a cholesterolu). Zklamáním byly výsledky prvních dvou molekul – muraglitazaru a tesaglitazaru. Vývoj byl zastaven z důvodu zvýšeného kardiovaskulárního rizika. Později byl zastaven také další vývoj velmi nadějného aleglitazaru (vliv na diabetes byl výrazný a extrémní bylo také zvýšení HDL- cholesterolu a snížení triglyceridů). Objevily se nežádoucí účinky. Tato léková skupina však stále zůstává velmi perspektivní.

FGF 21

Růstový faktor fibroblastů 21 (FGF21) ovlivňuje metabolismus tuků(zvyšuje jejich oxidaci). Hledají se farmaka či protilátky, které stimulují jeho receptor s příznivým efektem na glykemii a lipidy.

GLIMINY

Gliminy (inhibitory 11-β-hydroxysteroidní dehydrogenázy typu 1), mají schopnost pozitivně ovlivnit prakticky všechny symptomy metabolického syndromu. Mají ale bohužel mnoho nežádoucích účinků.
Gliminy přímo ovlivňují mitochondrie a tím regulační a metabolické pochody. Účinkují v řadě orgánů, např. v beta-buňkách slinivky břišní, játrech i svalech, kde všude působí antidiabeticky. Gliminy by mohly chránit beta-buňky a buňky cévní stěny před jejich dalším poškozením.
První z léků testovaných ve studiích, imeglimin, snížil glykovaný hemoglobin i glykemii nalačno u téměř 400 pacientů s diabetem 2. typu při dávkování 2× denně 1tbl. Byly již testovány kombinace s metforminem a sitagliptinem. Imeglimin má za sebou v současné době již šest let vývoje a téměř desítku studií ověřujících jeho antidiabetické působení. Mechanismus účinku spočívá v zásahu do energetiky mitochondrií, který spočívá ve zlepšení jejich funkce. Dochází ke zvýšení vyplavování inzulinu i ke zlepšení citlivosti na inzulin.
Imeglimin je snad cytoprotektivní, dokáže tedy chránit beta-buňky slinivky břišní a endoteliální buňky (tvořící výstelku všech cév) před zánikem. V klinické studii fáze IIb, zahrnující kolem 400 osob, statisticky významně poklesly hodnoty glykovaného hemoglobinu o 0,63%.

Také vývoj inzulinů neustále pokračuje

RYCHLÝ INZULIN

Rychle působící analoga inzulinu založená na nových principech budou mít ještě kratší efekt než dnes a přiblíží se přirozenému vyplavování inzulinu v těle.

TRANSDERMÁLNÍ INZULIN

Inzulin působící přes kůži se vstřebává bohužel jen asi z 10 %, ale zase poměrně stabilně a není to zcela slepá cesta podání bazální dávky inzulinu.

INZULIN PODÁVANÝ INHALAČNĚ

Tento typ byl již jedenkrát stažen z trhu. Nové principy inhalačního, nazálního (nosem podávaného) či bukálního (vstřebávajícího se v ústech) podání však jsou již úspěšnější a blíží se rovněž praxi.

INTELIGENTNÍ INZULIN

Jedním z nejperspektivněších se jeví postupy, které umožní uvolňování inzulinu úměrně glykemii (snad se ujímá název inteligentní inzulin či smart insulin). Tyto principy se vyvíjejí jak pro inzulin podávaný podkožně, tak pro náplasti s mikrojehlami působícími přes kůži.

PERORÁLNÍ INZULIN

Inzulin i další peptidy, např. exenatid, jsou připravovány pro perorální podání (podání ústy). Existuje mnoho strategií, jak při tomto způsobu podání vstřebávání inzulinu zlepšit a je Pravděpodobné, že věda dokáže tento problém vyřešit.

Nové varianty inkretinové léčby

Inkretiny jsou hormony, které produkuje střevní sliznice v horní části trávicího ústrojí. Po požití potravy zvyšují uvolňování inzulinu beta buňkami slinivky a současně snižují chuť k jídlu. Mezi nejvýznamnější zástupce inkretinů patří tzv. GLP-1 a GIP. Oba regulují činnost slinivky břišní tak, aby byla správně zpracovávána glukóza.

INKRETINOVÁ ANALOGA

V současné době jsou ve vývoji nová injekční inkretinová analoga s dávkováním 1x za 2–4 týdny, která se pravděpodobně zásadně neliší od již dnes užívaných inkretinových analog (např. exenatidu či liraglutidu). Jejich nejdůležitějším přirozeným účinkem je řízení rovnováhy krevního cukru vždy po jídlech.

HYBRIDNÍ POLYPEPTIDY

Velmi perspektivní se zdají být hybridní, resp. chimérické polypeptidy. Molekula takového léku může být spojením řetězců, resp. vlastností dvou nebo tří peptidů z trojice GLP-1, GIP a glukagon. Zásah do fyziologie diabetu je pak velmi komplexní.

Podávání léků osmotickou pumpou

Naprostou novinkou je podávání léků osmotickou pumpou. Do podkoží se zavede tyčinka obsahující lék obvykle peptidické povahy, který se pomalu uvolňuje. Po 3–6 měsících se tyčinka vymění. Nejdále postoupily studie s takto podaným exenatidem, kde probíhá i studie zaměřená na kardiovaskulární účinky. Tyčinka nedráždí a hladiny léků se zdají být účinné a velmi vyrovnané.

Blokátory glukagonového receptoru

Zajímavé výsledky jsou s léky blokujícími glukagonový receptor. (Glukagon je hormon, který zvyšuje hladinu krevního cukru.) Probíhající studie ukazují zajímavý pokles HbA1c bez rizika hypoglykemie. Těchto efektů lze dosáhnout jak látkami blokujícími receptor, tak i protilátkami. A to už je předmětem tzv. biologické léčby.

prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc.
Je přednostou III. interní kliniky Všeobecné fakultní nemocnice v Praze a 1. lékařské fakulty UK. Obory jeho zájmu jsou diabetologie, obezitologie, intenzivní péče, vnitřní lékařství, klinická výživa a lékařská informatika. Napsal na 300 odborných článků a je autorem kolem 30 knih.